I giocatori avranno l'opportunità di fare un viaggio nel passato al 20° secolo e immergersi in un mondo alternativo post-apocalittico di Pandemic Train. Il gioco fonde caratteristiche dei giochi di sopravvivenza, roguelike e d'azione. L'obiettivo principale del giocatore è trovare una cura per un virus che ha devastato la popolazione umana.
La malattia si sta diffondendo a un ritmo folle, ma creare una cura è possibile, e questa missione sarà compiuta dall'equipaggio di un treno straordinario. Gestire il mastodontico treno a vapore sarà la principale responsabilità del giocatore. Più a lungo rimane in funzione, migliori sono le probabilità di raccogliere tutte le risorse necessarie e persone disposte a affrontare la minaccia mortale. Le circostanze difficili richiedono che il treno sia autosufficiente, con officine, fattorie animali, giardini, laboratori e ospedali allestiti nelle carrozze successive. In questo mondo post-apocalittico, persino le risorse più basilari, come l'acqua, sono estremamente preziose, quindi la gestione dell'equipaggio e dell'insediamento provvisorio sui binari deve essere pianificata attentamente.
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Il treno non può rimanere sempre in movimento, e ogni sosta rappresenta una missione impegnativa per i membri dell'equipaggio. Dovranno affrontare non solo spietati banditi, ma anche mostri nati da mutazioni virali. Nulla funziona meglio di piombo contro di loro. Il comandante deve garantire non solo le razioni, ma anche la sicurezza e il benessere mentale dell'equipaggio.
Il mondo di Pandemic Train è brutale, e i giocatori devono essere pronti a prendere decisioni difficili durante il loro viaggio attraverso terre desolate infette dal virus. È impossibile salvare tutti, ma è importante ricordare che l'obiettivo della missione è ottenere una cura, e spesso il prezzo per raggiungerlo potrebbe essere doloroso. Quando si combatte per un lungo periodo, è fondamentale ridurre al minimo le perdite, e ogni comandante deve capirlo.